抗高血压药物预防心血管疾病发病率和死亡率的益处已很明确。尽管对使用传统抗高血压药物利尿剂和/或β受体阻滞剂试验的荟萃分析表明这些药物在降低血压的同时，冠心病事件也有显著减少，但这种获益远不及根据前瞻性观察资料预期的结果。同时没有一项独立的试验显示这些药物可显著减少冠心病事件。有观点认为，在达到同等程度降压效果的情况下，新型降压药物如钙离子拮抗剂、ACEI在预防冠心病方面效果优于传统药物。但传统药物与新型药物之间，尤其是联合用药方案之间的相对冠脉事件预防效应差异仍然缺乏足够的资料证据。 目前国际指南对于高血压治疗的建议认为联合用药可作为初始治疗。但迄今为止有关联合抗高血压治疗对死亡率和发病率影响的研究还十分有限，所以在现行指南中对抗高血压联合用药方案有多种建议。因此，ASCOT-BPLA研究选择过去使用最多的联合用药方案即β受体阻滞剂加利尿剂作为试验的对照治疗，并以这两类药物中最常用的阿替洛尔和噻嗪类药物作为对照用药，来对比研究新型无代谢副作用的降压药物联合对心血管结局的影响。所使用的新型药物是二氢吡啶类长效钙拮抗剂氨氯地平和ACEI 培哚普利。
 
试验设计： 本研究采用多中心、前瞻性随机对照试验方式，自1998年至2000年， 共入选年龄在40-~79岁的高血压合并至少3项其它心血管危险因素的患者共19 257名。经治疗的高血压患者要求收缩压大于140mmHg和/或舒张压大于90mmHg，未经治疗的高血压患者则要求收缩压大于160mmHg和/或舒张压大于100mmHg，心血管危险因素包括：左室肥厚、2型糖尿病、外周动脉疾病、卒中或短暂脑缺血发作病史、男性，年龄超过55岁、微白蛋白尿、总胆固醇/HDL-C、早发冠心病家族史等。排除标准包括：有既往心梗病史、正在治疗的心绞痛、3个月内的脑血管事件、空腹血糖升高、心衰、未经治疗的心律失常或其他血液及生化异常。

符合条件的患者随机分为两组，氨氯地平为基础治疗组患者在服用氨氯地平5-10 mg的基础上，根据设定流程按需加用培哚普利4-8 mg（n=9639），阿替洛尔为基础治疗组在服用阿替洛尔50-100 mg 的基础上， 按需加用苄氟噻嗪1.25-2.5 mg及钾盐 (n=9618)。在随机分组后6周，3个月， 6个月及其后每6个月随访一次，根据血压是否达标进行抗高血压药物剂量加量直至达到目标血压（糖尿病患者为<140/90mmHg，非糖尿病患者为<130/80mmHg）（图1 研究者主导、多国参与随机、对照研究）。每年进行一次空腹血糖，血脂测定及尿常规分析。 主要终点是非致死性心梗（包括无症状心肌梗死）和致死性冠心病。二级终点包括全因死亡，所有卒中，所有冠脉事件，所有心血管事件和血管重建术，心血管死亡，致死和非致死性心衰等。三级终点有外周动脉疾病，新发糖尿病，出现肾损害等。此外，还对其他两项联合终点进行了事后分析，一个是心血管死亡，非致死性心肌梗死和卒中的联合终点，主要是为了利于与其他重要的高血压试验比较。另一指标是主要终点加冠脉血运重建联合终点，主要是由于在ASCOT试验的主要指标确定以来，介入治疗已经越来越多的被应用于冠心病患者心肌梗死的预防。 根据治疗意向进行统计分析。主要分析采用Log-rank 和Cox比例风险率模型来计算可信区间（CI）。通过Kaplan-Meier法建立全部主要终点的累积事件曲线。

结果： 本研究在中位随访期达5.5年时因氨氯地平为基础治疗组的总死亡率已显著低于以阿替洛尔为基础治疗组而提前终止，19 342名患者中85人因血压监测不规律被剔除。总观察期为106 153人·年。共18 965名患者收集到了完整的终点信息。仅有60人撤消试验同意，49人失随访。两组患者的基线资料有可比性。试验过程中全部患者的平均血压降低26.6/16.6mmHg，试验结束时有53%的患者血压达标。试验中氨氯地平为基础治疗组血压数值低于阿替洛尔组，平均差异为2.7/1.9mmHg。试验结束时有78%的患者服用两种药物。氨氯地平单药治疗的比例为15%，阿替洛尔单药治疗的比例为9%。

    与阿替洛尔为基础治疗组相比，氨氯地平为基础治疗组主要终点事件减少10%，尽管这种差异没有达到统计学意义(429 vs 474；未经校正的相对危险度 0.90，95% CI 0.79-1.22，P=0.1052)（图2 主要终点：非致死性心肌梗死（包括无症状心肌梗死）及致死性CHD发生率曲线）。但氨氯地平组所有二级终点事件与阿替洛尔组相比都有显著性降低。其中非致死性心梗（除外无症状心梗）和致死性心梗减少13%，总冠心病事件减少13%，全因死亡减少11%，心血管死亡减少24%，致死性和非致死性卒中减少23%， 总心血管事件和血管重建术减少16%（图3 (A)致死性和非致死性卒中发生率曲线；(B)总心血管事件和操作发生率曲线；(C)心血管死亡发生率曲线；(D)全因死亡发生率曲线）。从三级终点看，氨氯地平组患者也更少发展为糖尿病、外周血管病及肾损害等。预先设定的各亚组在总心血管事件和血管重建终点上无显著的异质性表现。回顾性分析发现：关于心血管死亡，心肌梗死和卒中联合终点事件，氨氯地平组较阿替洛尔组减少16%；关于主要终点与冠脉血运重建的联合终点事件，氨氯地平组较阿替洛尔组减少14%。有25%的患者因不良事件终止治疗，两治疗组间没有显著性差异。但因严重不良事件而退出试验的受试者比例氨氯地平为基础治疗组明显少于阿替洛尔为基础治疗组（2% vs 3%，P<0.0001）。

讨论： ASCOT研究结果显示对于有中度心血管事件风险的高血压患者，采用以氨氯地平为初始治疗，如加量后仍不能有效控制血压则随后加用培哚普利的方案进行治疗，与采用以阿替洛尔为初始治疗，随后加用噻嗪利尿剂的方案进行治疗，能更多地预防多种类型的心血管事件及减少全因死亡且更少出现新发糖尿病。尽管研究的主要终点在两组之间未达统计学差异，但事出有因：在研究中本来需要发生1150例事件发生才能达到统计学效力，但因为以氨氯地平为基础治疗组心血管死亡和全因死亡率已显著低于以阿替洛尔为基础治疗组而使研究提前终止，造成仅有903例主要终点事件发生，故研究对主要终点的统计效力不足。并且，ASCOT研究设计及进行过程中，对CHD患者更早期、更积极地应用血管重建术已成为临床常规。因此，研究者认为应在主要终点中纳入冠脉血运重建，而这方面的数据对以氨氯地平为基础治疗组是很有利的。
 
    本试验中平均血压的降低比以往多数降压试验中的降低程度更大，多数患者达到了目前要求的目标血压水平。ASCOT试验中达标患者使用的药物种类数量平均为2.2种。说明在没有禁忌症和副反应存在的情况下可将本研究中的给药程序作为高血压标准治疗方案参考。 过去最常见的抗高血压药物联合用药通常是一种β受体阻滞剂加一种利尿剂。根据以往试验的结果，这两种药物也可以预防高血压人群的心血管事件。有荟萃分析提示，对于总体心血管事件的预防作用大小，主要取决于血压的绝对降低程度，而不在于所使用药物种类的差异。根据这种理论，本研究中两治疗组间平均的收缩压降低差异仅为2.7mmHg，最多只会产生4~8%的冠脉事件差异和11-14%的卒中事件差异。因此本研究中氨氯地平组的多种心血管事件预防优势应该不能完全以血压控制更佳来解释。 阿替洛尔组新发糖尿病更多的结果与以往的试验结果是一致的。这些新发糖尿病的患者，在平均不足3年的有限随访期内，就已经可以观察到其心血管结局明显差于没有新发糖尿病的患者。随着随访期的延长，这种差异可能会更加明显。 氨氯地平为基础治疗组更具有预防心血管事件的优势结果，在全部18个亚组具有一致性，更进一步支持了对绝大多数患者都需要至少两种药物联合治疗。尽管试验结果不能扩展到所有其他β受体阻滞剂类药物或试验中使用的另外三大类药物中的所有药物，ASCOT研究者认为不应将ASCOT-BPLA中β受体阻滞剂加利尿剂的联合用药方案作为常规应用。 ASCOT-BPLA研究结果对今后临床实践中考虑选择合理的抗高血压联合用药方案，以降低患者心血管风险具有重要意义。